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2014年8月29日 (金)

腸球菌のアミノグリコシド高度耐性試験 再掲載

最近、相談が増えてきたものの中にメーリングリストやSNS、研究会等で腸球菌の感受性、特にアミノグリコシド高度耐性(HLAR)試験があります。

過去ログ(2011年)に記載していたのですが、ブログ史上初めてのリバイバルをすることにします。(http://gram-stain-id.cocolog-nifty.com/blog/2011/05/hlar-59a0.html)

少しだけ追加修正もしました。

感染性心内膜炎の項はα-Streptococcus(Streptococcus Viridans group)、次いでEnterococcusの順で記載があります。双方とも急性というか亜急性で持続菌血症を起こしている場合に感染性心内膜炎へ発展することは良く知られています。α-Streptococcusはもともと口腔内に多く住み、虫歯の原因にもなる菌です。エナメル質を融解しやすく、弁膜に付着しやすいという話のあります。

さて、心内膜炎の治療薬についてアミノグリコシドの併用について記載があります。

しかし、連鎖球菌群はアミノグリコシドに自然耐性を示すため、感受性の判定基準を決めているCLSIでは、α-StreptococcusやEnterococcusにはアミノグリコシドの判定基準はありません。当然、S. penumoniaeやS. pyogenesにもありません。

ガイドライン上でアミノグリコシドの併用が推奨されている理由の一つにはシナジー(相乗)効果があり、。α-Streptococcusでは第一選択薬のPCGのMICが0.12μg/ml以下であるか、0.5μg/ml以上であるかで治療方針が変わっているようです。


シナジー効果は菌の細胞壁にあるペニシリン結合蛋白(PBP)へPCGの親和性を上げる(弁膜内への移行性も亢進させる)ことや耐性化防止を目的にしています。どうやら、PCGを継続使用していると耐性化が進み(MICの上昇)、生体弁の場合に弁膜内への移行も下がり治療効果が落ちる可能性が出てくるという理屈です。なので、アミノグリコは併用薬として標準的に用いることが必要になるようです。これはPCGだけでなく、VCMの時も同じです。


これはEnterococcusに関しても同じである。


・E. faecalisはペニシリンの親和性が良く第一選択薬として使用される機会が多い。

・E. faeciumはペニシリンの親和性が悪く、PCGを第一選択薬として用いる機会が少なく、VCMが選択される機会が増えます。

・Enterococcusはα-Streptococcusと違い、セフェムの親和性が悪く、in vitroで感受性に出ても(MICが低い)、in vivoでは治療に適さない。

そして、Enterococcusのところにはアミノグリコシド高度耐性という名称が出てきます。

高度耐性といっても元々耐性では無いかと思われる方が多いと思いますが、この高度耐性試験という言葉には意味があるようです。ゲンタマイシン(GM)について説明します。

・アミノグリコシド低感受性とはGMのMICが256μg/ml以下のものを指す。

・アミノグリコシドの耐性機序の中でもMICが256μg/ml(256-384μg/ml)以上のものがあり、PCG(この場合はABPCとして書かれている)との併用効果が見られなくなる。

つまり、GMのMICが256μg/mlより高い場合(次のMIC値は500μg/ml)は併用しても臨床的意義が下がりますよということになります。


つまり、CLSIの判定基準を参照するとGeneral Comments3には、『ABPC、PCG、VCMとの併用効果判定をするためにGMとSMの高度耐性試験を行いなさい。』と記載される訳である。


さて、高度耐性試験は実際ルチンでされているのでしょうか?恐らく殆どの施設でEnterococcusが出てきたからと言って実施している訳でありません。当院でも菌血症時には全てする程度です。

試験が難しいからでしょうか?

そうでもありません。現在は自動機器で出るものもあれば、Etestでも測れるし、ディスク拡散法でもチェックが可能です。今回はディスク拡散法を紹介します。


GMとSMは通常、腸内細菌などで感受性しているディスク(BD製ではGM10というもの)では無く、高度耐性用として販売されています。それほど高価な商品ではありません。このGM10というのは1枚のディスクに含有されているGMの濃度を示します。高度耐性用はこの濃度が違いGM120という120μg/ml含有のディスクを使用することになります。


GM120のディスクはミューラーヒントン培地(MHA)を使用して、通常の感受性の方法を使い、好気条件の35±2℃で16-18時間培養しディスクの径が6mm以下(阻止円が見られない)であれば耐性と判断します。256μg/mlじゃ無いじゃないかと相談を受けることもありますが、GM120とはGMのMICが512μg/ml以上であることを示します。よって高度耐性の確認になります。SMの高度耐性はGMと少し違い、SMのMICが1024μg/mlという意味です。

通常、分離される腸球菌のうち2-4割ほどの分離率である高度耐性株ですが、感染性心内膜炎を考慮するような病態での時は実施した方が臨床に即した形での報告となります。

また、一部ではEnterococcusであればβ-ラクタマーゼ産生菌の報告もあり、心内膜炎という重症疾患でPCGを使う場合はβ-ラクタマーゼの有無を検討を考慮すべきでしょう。


米国の感染性心内膜炎のガイドラインを見て見ると、治療期間は生体弁で標準4週間、人工弁では標準6週間になります。アミノグリコシドなので副作用も出現しやすく、TDMを実施して治療に役立てるようにとも記載があります。またonce daily doseでは無いので、このTDMは非常に重要になります。SMのTDMは残念ながらコマーシャルラボでもTDMを実施していないので、少々使いにくいかもしれません。

薬効のこと、検査のこと、治療期間のこと、経過のことを含めて考察することは、ICTの活躍の場面では無いかと思います。また、アミノグリコシド高度耐性株でもペニシリンのMICが0.1-1μg/ml下がることが分かっています。体外試験の結果であり実際には使用されないケースも多いと思います。


前述したように、手前味噌ですが、当院では血液培養から腸球菌が出た場合、β-ラクタマーゼの有無、GM高度耐性は全てチェックすることを数年前より行っています。万が一後で感染性心内膜炎が見つかった場合にも備え万全の体制で診療支援を行っています。やはり、重症化が予測される疾患の場合は、ある程度先読みして検査を実施することも必要になるのでしょう。


皆さん、試験の意味と行うタイミングについてしっかりと考え導入をしていきませんか。


写真は血液培養からの腸球菌(E. faecalis)とGM高度耐性試験を実施した画です。GM高度耐性は感受性と耐性を並べてました。腸球菌は連鎖が短く、E. faecalisはやや楕円になり肺炎球菌に類似するのが特徴です。E. faeciumは少し違います。

参考文献)


・CID 2003,36,615-621.

・Circulation 2005,111,e394-e434

・JAC 2004,54, 971–981.

・CID 2000,31,586-589.

6002 ×1000

Hlarアミノグリコシド高度耐性試験

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